学界丑闻，《柳叶刀》撤稿！神秘公司如何炮制氯喹试验结果
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《柳叶刀》和《新英格兰医学杂志》上的论文结果受到质疑
(图源: Anthony Brown/Alamy Stock Photo)
撰文 ｜ 刘莹莹
责编 ｜ 杨 枭
全球新冠病毒肺炎（COVID-19）确诊患者已超过500万例，寻找有效的治疗药物迫在眉睫。然而，目前仍没有“特效药”出现。美国总统特朗普大力提倡的抗疟药羟氯喹在治疗COVID-19上引发强烈争议。5月末，世界卫生组织（WHO）叫停了氯喹/羟氯喹的临床试验，一周以后，WHO又宣布重启氯喹试验。这中间究竟发生了什么，会导致如此大的转变？
升级的质疑
2020年5月22日，世界顶级医学杂志《柳叶刀》（The Lancet）发表了一项重量级的同行评议研究。该研究发现氯喹/羟氯喹与COVID-19患者死亡率更高和心脏问题增加有关。
这项研究对Surgisphere公司提供的全球多个国家的96000多位新冠疾病（COVID-19）入院患者的治疗分析，其中包括近15000名服用氯喹/羟氯喹的患者，要么单独服用，要么与增强其疗效的一类抗生素联合服用氯喹/羟氯喹。对照组是81000多名未服用实验药物的患者。在控制了可能的混淆变量，如年龄、种族、已存在的疾病和COVID-19的严重程度后，研究人员发现对照组的住院死亡风险为9.3%，而在联合治疗中服用氯喹/羟氯喹和抗生素的患者的死亡率为23.8% [1]。
该论文一经发表，有研究人员立即对这一研究结果提出了异议。美国范德堡大学重症监护医生Matthew Semler说，“这项研究没有考虑到接受实验药物的患者病情比对照组严重的可能性。（这些数据的是源自“真实世界”而非随机对照试验，）如果一个医生和两个冠状病毒患者坐在一起，医生选择给其中一个患者服用羟氯喹，他们这样做肯定是有原因的。比如病人可能需要高氧补充，或者随着时间的推移病情加重，但《柳叶刀》杂志上并没有提供这些病人的详细资料”[2]。
仅仅数天后，英国《卫报》（The Guardian）的澳大利亚版就披露了该研究中明显的数据错误，这项研究给出的澳大利亚医院的死亡人数比该国官方统计的COVID-19死亡人数还要多。5月29日，针对这一质疑，《柳叶刀》发表了一份更正通知，称原本属于亚洲研究组的一家医院被错误划分到大洋洲研究组里了，但并不影响研究结果[3]。
研究人员对这一回应并不买账。统计学家James Watson说：“《柳叶刀》的这种做法非常令人恼火，只是让他们写了一个荒谬的回复，完全没有解决实际问题”[2]。随后，Watson在《华尔街日报》上向《柳叶刀》和该研究的共同作者发表了一封公开信，有超过200名临床医生和研究人员署名，呼吁Surgisphere公开医院数据、独立验证结果、以及公开促成该文在《柳叶刀》杂志发表的同行评审意见。
此外，该文还有诸多地方被质疑。该研究中66%的患者在北美接受了治疗，但报告的剂量往往高于美国食品药品监督管理局（FDA )制定的指南。该文作者White对此表示，“我们纳入了4402名非洲患者，其中561人死亡，非洲医院不太可能有这么多患者的详细电子健康记录”[2]。
在一片质疑声中，6月2日《柳叶刀》发表了担忧声明，指出了有关数据的重要科学问题，强调了已经委托与Surgisphere无关的作者进行关于数据来源和有效性的独立审计，预计很快就会有结果[4]。6月4日晚，《柳叶刀》发布了该论文的撤稿声明。
《柳叶刀》发表的担忧声明（图源：柳叶刀）
6月2日，《新英格兰医学杂志》(The New England Journal of Medicine ，NEJM) 杂志也对其曾发表过的一项基于Surgisphere数据的研究发表了声明。那项研究曾报道服用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂等降压药并没有增加COVID-19患者的死亡风险[5]。新近发布的声明指出“针对最近对该数据库中的信息质量提出的实质性担忧，我们已经要求作者提供证据证明数据的可靠性”[6]。
第三项使用Surgisphere数据的COVID-19研究也引发了争议。在4月初首次发布的一份预印本中，Surgisphere的创始人兼首席执行官Sapan Desai和共同作者得出结论：伊维菌素，一种抗寄生虫药，显著降低了COVID-19患者的死亡率。但是有研究者发现该文图表显示的数据与文本中报告的数据大相径庭，一些结果也非常奇怪。据《科学》（Science）报道，他们试图联系共同作者David Grainger，但目前还没有回复[2]。
在《柳叶刀》和《新英格兰医学杂志》发文的其他合作者在了解到因数据库的可靠性引发的担忧后，已经开始对这两篇论文中使用的数据进行独立审查。
神秘的Surgisphere公司
6月4日《柳叶刀》发布的撤稿声明指出，因Surgisphere公司无法接受第三方对数据进行独立审查，涉及这项研究的数据存在很多未解疑团，急需对Surgisphere的研究合作进行机构审查[7]。
Surgisphere至今没有公开《柳叶刀》研究背后的数据。此前，Desai通过发言人告诉《自然》（Nature）杂志，他正在安排一项保密协议，为《新英格兰医学杂志》论文的作者提供数据访问权限。
那么Surgisphere到底是何方神圣，竟闹出如此大的风波？
理论上，一个能从六大洲的1200家医院和机构中收集超过1亿患者数据的公司，本应广为人知，然而许多研究人员和医院均表示他们从未听说过Surgisphere公司。根据可获得的信息，Surgisphere是一家美国医疗保健分析公司，总部位于芝加哥，成立于2008年，创始人和CEO是Sapan Desai，据悉他以前是西北社区医院的血管外科医生。
打开Surgisphere公司网站，你会发现它没有列出任何一家合作医院的名字，也没有列出其科学顾问委员会的名单，这不禁引起了人们的强烈怀疑。投资基金Blocktown Capital的医生和企业家James Todaro在博客中提出疑问，“为什么Surgisphere的庞大数据库似乎直到5月份才被用于同行评审的研究”。
Surgisphere网站主页（图源：Surgisphere主页）
《卫报》对Surgisphere的调查发现了诸多疑点。
搜索公开可获得的信息表明，Surgisphere的几名员工几乎没有或根本没有数据或科学背景。一名被列为科学编辑的员工似乎是科幻作家和幻想艺术家。另一名被列为营销主管的员工是模特和活动主持人。该公司在领英（LinkedIn)页面上的关注者不到100人，上周只列出了6名员工。截至本周三，已改为三名员工。
虽然Surgisphere声称运营着世界上最大最快的医院数据库之一，但它几乎没有在线服务。它的推特账号只有不到170个关注者，在2017年10月到2020年3月之间没有发布任何帖子。
直到2020年6月1日，Surgisphere主页上的联系方式链接被重定向到一个加密货币网站网页模板上。这就引发了疑问，医院如何才能轻松地联系到该公司并且加入其数据库[8]。
Surgisphere的首席执行官Sapan Desai在美国伊利诺伊大学芝加哥分校获得医学博士学位，在杜克大学完成普通外科训练。在那里当了一年的教员，并在此期间完成了在线MBA课程。他在世界上最大最繁忙的医疗中心—德克萨斯医疗中心，获得了血管手术学院助学金。在加入西北社区医院之前，Desai是南伊利诺伊大学外科学院的外科教授，擅长微创血管内手术和开放外科手术，至今发表了200多项医学出版物和教科书。
Sapan Desai的历史存在污点。他曾在三起医疗事故诉讼中被提名，这些诉讼与Surgisphere数据库无关。在接受采访时，Desai称这些指控是毫无根据的。Ars Technica网站评价Desai “他的过去不干净”[9]。
Desai之前的活动也很让人匪夷所思。2008年，Desai在Indiegogo网站上发起了众筹活动，宣传一款可穿戴的下一代人类增强设备可以帮助实现梦想，然而这个装置从未实现。目前，在他的维基百科页面上，有关Surgisphere和他的历史问题已被删除。
Surgisphere首席执行官Sapan Desai（图源：Gore Medical）
论文引发的恶劣影响
《柳叶刀》论文直接造成WHO对COVID-19政策的改变。5月25日，WHO总干事谭德塞引用了《柳叶刀》上发表的论文结果，宣布暂停“团结试验”项目中羟氯喹试验。法国和英国的监管机构也命令研究人员停止这种抗疟药物的试验。生产羟氯喹药物品牌的赛诺菲公司（Sanofi）表示将暂时停止招募患者参加该药物的两项临床试验。
与此同时，《柳叶刀》论文的种种问题，导致叫停氯喹试验的负责人开始权衡是否重启氯喹试验。英国羟氯喹预防COVID-19的试验项目的联合研究员White说，“问题是，损害已经造成了，新闻媒体宣传的致命影响将使招募患者参与关键研究变得十分困难。现在全世界都认为这些药是有毒的”[2]。
此外，Desai等有关伊维菌素的研究结果在拉丁美洲产生了重大影响。在那里，伊维菌素经常在柜台上出售，主要用来治疗疥疮。秘鲁卫生部修改了COVID-19治疗方案，将伊维菌素用于轻度和重度COVID-19病例后，导致秘鲁对伊维菌素的需求激增。在玻利维亚的特立尼达岛，在该国卫生部批准使用伊维菌素治疗COVID-19后，该市政府计划免费发放35万剂伊维菌素。
重启中的氯喹试验
羟氯喹治疗COVID-19的潜力已经成为一个政治热点，《柳叶刀》上那篇论文的问题为羟氯喹的支持者提供了新的证据。法国微生物学家Didier Raoult之前的研究发现羟氯喹有益健康，受到广泛批评。近日，他发布了一段视频嘲笑了《柳叶刀》上的这项新研究，还称作者无能。在社交媒体上充斥着这篇论文是反对羟氯喹的阴谋的猜测。
对于正在进行羟氯喹随机试验的科学家来说，一个紧迫的问题是如何回应这篇论文以及由此引发的诸多问题。有些研究并没有停止，一项名为“ORCHID”的羟氯喹试验，由美国国家心肺和血液研究所资助，经数据和安全监测委员会（DSMB）审查了已经登记的参与者的安全数据后选择继续进行试验。
羟氯喹试验重启（图源：JOHN LOCHER）
在6月3日的新闻发布会上，WHO宣布将恢复羟氯喹的全球试验。WHO总干事谭德塞说，”研究潜在治疗药物的“团结试验”的所有分支将继续进行，包括氯喹/羟氯喹试验。目前为止，在35个国家已经招募了3500多名患者参加试验”[10]。
WHO此前禁止羟氯喹临床试验的决定一直被人诟病。有人认为WHO对羟氯喹的使用没有做出过任何有价值的判断，也有人说WHO对一项有问题的研究做出了下意识的反应。
在西班牙和拉丁美洲进行的羟氯喹临床试验的联合研究员Miguel Hernan说，“这个药已经用了很多年了，我们并不是对它的安全性一无所知，不幸的是争议分散了人们的注意力。如果在没有坚实基础的情况下做了具有煽动性的事情，很多人会把时间浪费在理解事件发生始末上”[2]。
巴塞罗那全球健康研究所的Carlos Chaccour说，“《柳叶刀》和《新英格兰医学杂志》杂志都应该在发表这些研究前更仔细地审查一下Surgisphere的数据来源。我们正处于一场将会造成数十万人死亡的大流行病之中，而两家最负盛名的医学杂志辜负了我们”[2]。
参考文献：
1. Mehra, Mandeep R., Sapan S. Desai, Frank Ruschitzka, and Amit N. Patel. "Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis." The Lancet (2020).
2. https://www.sciencemag.org/news/2020/06/mysterious-company-s-coronavirus-papers-top-medical-journals-may-be-unraveling
3. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31249-6
4. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31290-3
5. Mehra, Mandeep R., Sapan S. Desai, SreyRam Kuy, Timothy D. Henry, and Amit N. Patel. "Cardiovascular disease, drug therapy, and mortality in COVID-19." New England Journal of Medicine (2020).10.1056/NEJMe2020822
6. DOI:10.1056/NEJMe2020822
7. https://www.thelancet.com/lancet/article/s0140673620313246
8. https://www.theguardian.com/world/2020/jun/03/covid-19-surgisphere-who-world-health-organization-hydroxychloroquine
9. Mole, Beth (3 June 2020). "Doubt looms over hydroxychloroquine study that halted global trials". Ars Technica. Retrieved 3 June 2020.
10. https://www.cnbc.com/2020/06/03/world-health-organization-resumes coronavirus-trial-on-malaria-drug-hydroxychloroquine-after-safety-concerns.html
制版编辑|王乐佳
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